肺癌ALK融合克唑替尼耐药，后续治疗如何选择？

肺癌严重威胁人类生存，晚期肺癌患者的治疗效果不佳。但是，近十几年，靶向药物的使用给一部分患者带来了生存的巨大获益，使肺癌患者长期生存成为可能。于此同时，肿瘤基因检测也越显重要。今天我们分享一例晚期非小细胞肺癌（ALK融合）患者，克唑替尼耐药后的治疗经验。

治疗ALK阳性肺癌的小分子酪氨酸激酶抑制剂包括克唑替尼、色瑞替尼、Alectinib（阿来替尼）、brigatinib（布加替尼）、lorlatinib（劳拉替尼）、Ensartinib X-396（恩莎替尼）、entrectinib（恩曲替尼）、repotrectinib（洛普替尼）、Saracatinib AZD0530（塞卡替尼）等。

耐药机制

ALK阳性耐药机制主要是：1.点突变，如C1156Y/T/C/F、L1196M/Q、D1203N/A、F1174C、G1269A、F1245C、I1171N/T/S/H、G1202R/S、S1206Y/C/R、1151Tins、T1151K/R/M、L1152V/P、E1210K、G1269S、L1198F/V、F1174I/C/L/V、G1128A、L1152R、V1180L、G1123S、G1202del、L1122V、P1139S、G1202L、L1204V、R1209Q、R1192P/V、I1268V、E1407K、E1129V、V1149M、R1133Q、S1157F、R1231W、8V、V476A、A416P；2.旁路激活，如EGFR突变或磷酸化、KRAS突变、c-KIT扩增、上皮间质转化；3.表型转化：转小细胞癌。

治疗策略

1.旁路激活：选择化疗或新一代靶向药物；

2.ALK点突变：突变亚型不同对药物的敏感性亦不同，可以根据具体的点突变选择靶向药物，比如C1156Y-L1198F可再次选择克唑替尼。

不同ALK靶向药对不同基因位点的IC50（数字越低代表对肿瘤的敏感性越好，绿色=较敏感，黄色=中等敏感，红色=不敏感）

案例分享

患者，女性，52岁，经过综合检查评估后诊断为非小细胞肺癌，临床分期为IV（晚期），基因检测结果提示ALK重排。

治疗经过

图A、B

1. 因ALK重排，给与克唑替尼一线治疗，临床明显缓解，并持续18个月；随后，CT检查提示腹部淋巴结肿大。

2. 淋巴结活检提示克唑替尼耐药性突变（C1156Y），随后停用克唑替尼；改用色瑞替尼，5周后疾病进展PD，有肝脏转移性病灶。

3. 采用卡铂+培美曲塞化疗，出现6个月的疾病缓解。

4. 复发后再次接受克唑替尼无效，参加了劳拉替尼临床试验，5周后CT显示肿瘤缩小41%（图B-2）； 8个月后出现肝转移恶化，伴胃肠道症状，总胆红素水平上升（0.8mg/dl），被迫停用劳拉替尼，随后恶心、呕吐等症状持续加重，总胆红素水平持续上升（1.4mg/dl），转移病灶增多增大（图B-3）。

5. 患者接受了低剂量长春瑞滨（22.5mg/ m²）治疗未得到缓解，随后病情进一步恶化，肝功能衰竭、总胆红素水平进一步上升（4.8mg/dl）。

6. 此时，基因检测发现存在两种耐药性突变（C1156Y-L1198F），提示克唑替尼可能会再次敏感。病人开始再次使用克唑替尼治疗，临床症状明显缓解、效果显著，随后克唑替尼增量至标准剂量（图C）。

图C：克唑替尼治疗前后胆红素变化

7. 在接受克唑替尼治疗期间，还接受了低剂量长春瑞滨治疗，不过因为副作用明显停用；出院后继续接受克唑替尼维持治疗，效果持续了6个月以上。（图B-4）

小  结

1.基因检测发现存在两种耐药性突变（C1156Y-L1198F）是劳拉替尼耐药的原因，克唑替尼刚好可以针对这个复合突变，有效解决了劳拉替尼耐药的问题。

2.针对ALK靶向药物不少，但每个药物对不同ALK亚型敏感度有很大的差异，在耐药后需要及时进行基因检测，发现耐药靶点，给与精准治疗；唯有及时做基因检测，精准用药，才能达到长生存。

3. ALK靶向药虽说也有1/2/3代之分，但治疗过程中我们需要跳出传统的1代一2代一3代序贯模式，灵活使用，有效解决3代耐药后无药可用的尴尬局面。

参考资料

DOI：10.1056/NEJMoa1508887

链接：